Mutazioni genetiche acquisite: quando il DNA cambia nel corso della vita

Il nostro genoma non è una struttura completamente immobile. Nel corso della vita, alcune cellule possono accumulare modificazioni genetiche non presenti alla nascita. Sono le cosiddette mutazioni somatiche, o mutazioni genetiche acquisite. Una recente ricerca pubblicata su Nature Genetics ha riacceso l’attenzione su questo tema, studiando il possibile ruolo di mutazioni somatiche rare nella sclerosi laterale amiotrofica sporadica e nella demenza frontotemporale sporadica. Lo studio, intitolato Somatic mosaicism in ALS and FTD identifies focal mutations associated with widespread degeneration, ha analizzato tessuti cerebrali e midollari post-mortem di persone affette da SLA sporadica e demenza frontotemporale sporadica, cercando varianti genetiche presenti solo in alcune cellule o regioni del sistema nervoso. I ricercatori hanno osservato varianti somatiche potenzialmente dannose in circa il 2,1% dei casi sporadici privi di varianti germinali dannose note, con una distribuzione spesso molto localizzata e arricchita nelle aree più colpite dalla malattia. Il dato è importante, ma va letto con prudenza. Non significa che tutte le forme sporadiche di SLA o di demenza frontotemporale dipendano da mutazioni acquisite. Lo studio suggerisce piuttosto che, in una piccola quota di casi, alterazioni genetiche comparse nel corso della vita e presenti solo in alcune cellule potrebbero contribuire ai meccanismi della neurodegenerazione. Gli stessi autori sottolineano che l’identificazione di queste varianti è tecnicamente difficile, soprattutto quando sono presenti in percentuali molto basse di cellule.

Cosa sono le mutazioni genetiche acquisite e focus sulla ricerca

Una mutazione è una modificazione della sequenza del DNA. Può riguardare una singola porzione del codice genetico, oppure porzioni più ampie del genoma. Le mutazioni possono comparire per errori casuali durante la replicazione del DNA, per processi di riparazione non perfetti, per esposizione a fattori esterni o semplicemente come parte dei normali processi biologici legati alla vita delle cellule. Il National Human Genome Research Institute ricorda che le mutazioni germinali, presenti nelle cellule uovo o negli spermatozoi, possono essere trasmesse alla discendenza, mentre quelle somatiche, presenti nelle cellule del corpo, non vengono trasmesse ai figli. Le mutazioni germinali sono quindi ereditarie: se presenti nello zigote, possono ritrovarsi in tutte o quasi tutte le cellule dell’organismo. Le mutazioni somatiche, invece, compaiono dopo il concepimento, durante lo sviluppo embrionale o nel corso della vita. Per questo si parla anche di mosaicismo somatico. L’organismo, in questa prospettiva, non è sempre geneticamente uniforme come si immagina. Alcune cellule possono avere piccole differenze genetiche rispetto ad altre.

Il DNA viene continuamente copiato quando le cellule si dividono. Questo processo è molto preciso, ma non perfetto. Esistono sistemi di controllo e riparazione, ma qualche errore può sfuggire. Inoltre, alcuni tessuti sono esposti a fattori ambientali o biologici che possono favorire danni al DNA: radiazioni ultraviolette, fumo, alcune sostanze chimiche, infiammazione cronica, infezioni, stress ossidativo e invecchiamento cellulare. La presenza di mutazioni acquisite non significa automaticamente malattia. Molte mutazioni sono neutre, altre vengono eliminate perché la cellula danneggiata muore, altre ancora possono restare senza conseguenze apparenti. In alcuni casi, però, se la mutazione interessa geni importanti per la crescita, la sopravvivenza o il funzionamento cellulare, può contribuire allo sviluppo di patologie. Il caso più noto è quello dei tumori, nei quali le mutazioni somatiche possono favorire la trasformazione di una cellula normale in cellula tumorale. Il National Cancer Institute definisce infatti la mutazione somatica come una modificazione del DNA che avviene dopo il concepimento, non coinvolge le cellule germinali e non viene trasmessa ai figli; può, ma non necessariamente, contribuire a malattie come il cancro.

Per molto tempo le mutazioni somatiche sono state associate soprattutto alla ricerca oncologica. Un tumore, infatti, nasce spesso da cellule che accumulano alterazioni genetiche e acquisiscono vantaggi di crescita. Ma negli ultimi anni la ricerca sta esplorando un’ipotesi più ampia: mutazioni acquisite, anche molto rare e localizzate, potrebbero avere un ruolo anche in alcune malattie non tumorali, comprese patologie neurologiche e neurodegenerative. Lo studio su SLA e demenza frontotemporale si inserisce proprio in questa direzione. I ricercatori hanno cercato mutazioni somatiche in geni già collegati a malattie neurodegenerative, analizzando diverse regioni del sistema nervoso. Un elemento interessante è che alcune varianti sembravano concentrate nelle aree maggiormente interessate dalla malattia, come la corteccia premotoria o il midollo spinale nei casi di SLA. Questa osservazione non prova da sola un rapporto diretto di causa-effetto, ma suggerisce una possibilità: una mutazione comparsa in un gruppo limitato di cellule potrebbe, in alcuni casi, contribuire ad avviare o favorire processi patologici più estesi. È un’ipotesi affascinante, ma ancora da confermare con ulteriori studi.

Molte malattie genetiche sono familiari o ereditarie, ma non tutte. Nel caso della SLA sporadica e della demenza frontotemporale sporadica, la malattia compare senza una chiara storia familiare o senza una mutazione germinale nota che la spieghi completamente. Questo non significa che la genetica non abbia alcun ruolo, ma che il quadro può essere più complesso. Le mutazioni somatiche potrebbero rappresentare una parte di questa complessità. In altre parole, alcune alterazioni genetiche potrebbero non essere presenti in tutto l’organismo, né rilevabili facilmente con un comune test genetico su sangue o saliva, ma trovarsi solo in alcuni tessuti o regioni. Questo rende la loro identificazione molto difficile, soprattutto nel sistema nervoso centrale.

La ricerca segnalata (nelle fonti troverete il link diretto) apre una prospettiva interessante: in futuro, lo studio delle mutazioni somatiche potrebbe aiutare a comprendere meglio alcune forme sporadiche di malattia, cioè quei casi in cui non si trova una spiegazione ereditaria evidente. Potrebbe anche spingere verso tecniche di sequenziamento più sensibili, capaci di rilevare varianti presenti in pochissime cellule.

Le mutazioni genetiche acquisite sono modificazioni del DNA che compaiono nel corso della vita e non sono ereditate dai genitori. Possono interessare solo alcune cellule e creare un mosaico genetico all’interno dell’organismo. Sono ben note nello studio dei tumori, ma la ricerca sta iniziando a esplorare il loro possibile ruolo anche in altre malattie. Lo studio pubblicato su Nature Genetics suggerisce che rare mutazioni somatiche, localizzate in specifiche regioni del sistema nervoso, potrebbero contribuire a una piccola parte dei casi sporadici di SLA e demenza frontotemporale. È una scoperta da considerare con cautela, ma importante perché amplia il modo in cui pensiamo al DNA: non solo come eredità ricevuta alla nascita, ma anche come archivio biologico che può modificarsi nel tempo.

Fonti principali consultate

• Zhou Z. et al., Somatic mosaicism in ALS and FTD identifies focal mutations associated with widespread degeneration, Nature Genetics, 2026. (LINK)
• National Human Genome Research Institute, Mutation – Definition. (LINK)
• National Cancer Institute, Somatic mutation – NCI Dictionary of Cancer Terms. (LINK)